De genes e interruptores

Dado que acaban de publicarse 30 estudios englobados dentro del proyecto ENCODE que plantean que el 80% del considerado antes ADN basura tiene funciones reguladoras y que esa función es actuar como interruptores de los genes que producen proteínas, es un buen momento para repasar el funcionamiento de esto interruptores.

El concepto de gen es uno de los peor entendidos por el público en general, e incluso por profesionales ( psiquiatras y psicólogos entre ellos) que no seguimos muy de cerca las novedades en investigación genética. La idea predominante acerca de los genes-y sale enseguida en cualquier conversación- es que son malos, predeterminan, son dictadores que dan órdenes, nos obligan a hacer cosas y eso suena fatal, a nosotros lo que nos gusta es ser libres. Pero voy a intentar explicar que esta idea es errónea. Un gen no es un dictador, sino una oportunidad, un abanico de posibilidades, porque los genes tienen dos partes. Todo el mundo sabe que un gen construye una proteína pero no todos conocen que la otra mitad de un gen es una zona reguladora. Cada gen viene de fábrica con un interruptor. La mitad reguladora es similar a la parte “Si...” de una instrucción de programación. Todo el gen completo sería como una instrucción del tipo “Si...Entonces”. El “entonces” es la parte que construye la proteína ( hemoglobina, insulina, lo que sea) pero esta parte está regulada por un “Si...” que viene influido por el entorno, por el ambiente, ya sea el ambiente intracelular o extracelular . La parte “Si...” que decide si el gen se activa o no, responde a señales químicas que llegan del exterior de la célula y esas sustancias le dicen a la célula cosas como dónde se encuentra esa célula dentro de un embrión en crecimiento. Si se dan las condiciones adecuadas el interruptor activa el gen, si no, no.

Un ejemplo de lo que estamos hablando es la mariposa Bicyclus. Esta mariposa crece de dos maneras diferentes según la estación en la que nace. Esta mariposa vive en Africa y en el verano, en la estación de las lluvias, será verde, brillante e interesante mientras qeu en otoño será de un color marrón apagado. No hace esto copiando a las mariposas de alrededor sino por la temperatura. Si coges una mariposa aislada y la metes en el laboratorio y controlas la temperatura puedes controlar qué interruptor se activa. Es decir, que la mariposa será de una manera en un ambiente y de otra diferente en otro ambiente. El genoma le está dando a la mariposa dos opciones diferentes, dos oportunidades diferentes. No le está diciendo a la mariposa “tienes que hacer esto”, lo que le está diciendo es. “Si estás en esta situación toma esta forma, pero si estás en esta otra situación, entonces toma esta otra forma”

Otro ejemplo en humanos es el descubrimiento de que el gen de la Monoamino oxidasa (MAO) está ligado a la violencia y agresividad. Este gen tiene dos variantes MAOA-L y MAOA-H y se ha visto que los que tienen la variante más corta MAOA-L tienen más riesgo de meterse en pandillas, peleas y usar armas. Sin embargo, lo interesante es que si eres criado en una familia donde existen abusos y tienes este gen entonces tienes tendencia ser más violento, pero si te crías en una familia normal y tienes este gen entonces no te vuelves más violento. Es decir, los genes están dando al organismo diferentes maneras de enfrentarse a diferentes tipos de ambiente

Vamos a ver con más detenimiento el funcionamiento de uno de estos interruptores, se trata del interruptor que controla la producción de la enzima beta-galactosidasa en E. Coli. Este interruptor está en off cuando no hay lactosa pero se activa cuando hay lactosa y los dos elementos clave de este interruptor son:

• un trozo de ADN que está al lado del gen de la beta-galactosidasa
• una proteína llamada lac repressor que se une a este ADN regulador

Cuando no hay lactosa la proteina lac repressor se encuentra unida al ADN regulador y el gen no se activa, no se produce ARN. Es la imagen de arriba. Cuando la lactosa está presente, la proteína lac repressor se desprende del ADN regulador y entonces se activa el gen que produce la beta-galactosidasa que escinde la lactosa en Glucosa y glactosa. Es la imagen de abajo.

La anatomía de los cuerpos animales se codifica y construye por medio de una constelación de interruptores distribuidos por todo el genoma. Es muy difícil actuar sobre un gen de manera que se afecte solo una función -porque los genes cumplen múltiples funciones- por ello, la solución que la naturaleza ha encontrado son los interruptores. Es muy importante comprender que un gen puede estar regulado por muchos interruptores, no solo uno, de manera que un gen puede utilizarse muchas veces y en diferentes lugares. El mismo gen puede usarse en el desarrollo y construcción del ojo, del corazón y de los dedos, haciendo que se active en diferentes momentos o solo en determinados lugares. Para realizar su función un gen recoge información de todos sus interruptores y no sabemos cuál es el límite superior de interruptores que puede tener un gen pero que tengan 10 o más es muy habitual. En el desarrollo embriológico de un animal la formación de sus diversas partes es producto de un gran número de interruptores y proteinas que están conectados a otros interruptores y proteínas formando circuitos y redes que gobiernan el desarrollo de las complejas estructuras. Cada interruptor es un “punto de decisión”, un nodo, de esa red o circuitería genética, de forma que los mismos genes pueden ser utilizados para construir formas y estructuras diferentes. Las posibilidades combinatorias son astronómicas, casi infinitas.

También es importante entender que el mismo grupo de genes puede ser utilizado de forma diferente en diferentes animales. Una de las cosas que todavía no comprendemos bien es cómo es posible que siendo el genoma del chimpancé y el del ser humano iguales en 98,8%, las diferencias observables sean tan grandes. Antes de completarse el genoma humano pensábamos que las diferencias estaban en el número de genes pero ahora sabemos que no es así. Ese 1,2% de diferencias supone 36 millones de bases diferentes entre el humano y el chimpancé. Dado que nos separamos hace unos 6 millones de años la mitad de esas diferencias pueden ser específicas del chimpancé ( ocurridas en la linea del chimpancé) y la otra mitad específicas del humano( ocurridas en nuestra línea). Esto nos deja todavía unos 18 millones de bases diferentes en nuestra línea desde el ancestro común. ¿Son importantes estas diferencias? Pues no está claro ya que muchas mutaciones no son significativas, ocurren en regiones redundantes de ADN y no van a afectar a la formación de proteinas. Además sabemos que entre dos personas cualesquiera hay de media una diferencia de 3 millones de bases. Todo esto nos dice que estos millones de diferencias de bases entre nosotros y el chimpancé no son probablemente muy importantes, las diferencias importantes pueden estar solamente en unos miles de bases, el problema es encontrar las diferencias que verdaderamente son importantes. Pero hay más. Comparaciones entre el genoma humano y el de ratón revelan que el 99% de los genes humanos tienen una contrapartida en el ratón y viceversa. De hecho, el 96% de todos los genes humanos se encuentran exactamente en el mismo orden relativo en los cromosomas humanos y en los del ratón. Es decir que en el curso de 75 millones de años de evolución de los mamíferos y de 55 millones de evolución de los primates nuestro genoma y el de los ratones contiene fundamentalmente los mismos genes y con la misma organización.

¿Cuál es la salida a este puzzle? Los expertos creen que las diferencias entre especies se deben a cambios en la regulación del ADN, a un aumento no en el número de genes sino de interruptores, a un aumento en los “matices” o modulaciones que se añaden a los genes.

Referencia: Sean B. Carroll Endless Forms Most Beautiful. The New Science of Evo Devo and the making of the Animal Kingdom