Apego, Apoptosis y Conducta suicida

Colaboración de Gregorio Montero 

A una madre se la quiere

siempre con igual cariño

y a cualquier edad se es niño

cuando una madre se muere.

- José María Pemán-

En entradas previas se ha hablado sobre el suicidio celular programado o apoptosis, sobre el suicidio en humanos e incluso se han establecido posibles nexos entre ambos procesos. En esta ocasión abordaremos la relación entre el suicidio celular programado y las conductas suicidas humanas a través del proceso de apego.

Cuando hablamos de apego, es inevitable nombrar a John Bowlby y a Harry Harlow (ver entradasobre Harry Harlow y la naturaleza del amor). Recordemos someramente uno de los experimentos más famosos de Harlow en la década de los 70: la madre “sustituta”. A crías de monos rhesus se les ofrecían dos muñecos que simulaban una madre, uno de alambre y uno de felpa. Solo la de alambre ofrecía alimento y, frente a todo pronóstico, las crías preferían la madre de felpa incluso aunque esta no pudiera suministrarles comida. Tras acudir a por alimento, pasaban la mayor parte del tiempo con la madre de felpa, mucho más suave y cuyo contacto físico les permitía vincularse y desarrollarse. Ante un estresor externo, las crías acudían en busca de protección a la madre de felpa. Bajo diferentes condiciones experimentales, Harlow llegó a la conclusión no solo de que el apego era crucial, sino que en ciertos escenarios podía serlo por encima de una necesidad fisiológica vital como es la nutrición.

¿Hasta qué punto es importante el apego a la luz de estudios más recientes? ¿Qué relación tiene con el proceso de suicidio celular y, más allá, con el suicidio humano? Como sabemos por estudios en modelos animales, la separación materna en el primer periodo de la vida ha demostrado tener un efecto negativo y duradero en el desarrollo de la auto regulación emocional y conductual. En el artículo de Anand y Scalzo¹ se describen dos de las vías propuestas por las que experiencias adversas al inicio de la vida pueden alterar ciertos procesos del neurodesarrollo. En roedores y otras especies, la separación materna conduce a la apoptosis celular en múltiples áreas del cerebro inmaduro, mientras que la exposición repetida al dolor causa una activación excesiva de neurotransmisores excitatorios, particularmente del N-metil-D-aspartato (NMDA). El mecanismo propuesto para la inducción de apoptosis en el caso de la separación materna o el aislamiento sensorial es la falta de activación del receptor del NMDA. Por otra parte, como se ha estudiado en otras patologías entre las que destaca la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), el exceso de actividad del sistema glutamatérgico y del NMDA puede tener efectos neurotóxicos. Esta es la hipótesis por la que se cree que es inducida la apoptosis en las neuronas en desarrollo tras sufrir una exposición reiterada al dolor o un estrés intenso.

Octogon degu, el roedor utilizado

El grupo de K. Braun y G. Poeggel ha llevado a cabo diversos estudios que analizan las consecuencias que tiene para las crías la separación prematura de la madre. En roedores separados de sus madres de forma repetida durante las primeras tres semanas de desarrollo y aislados a posteriori se han evidenciado:

1) Cambios en áreas prefrontales prelímbicas y en el núcleo accumbens, a través de una importante pérdida de neuronas con actividad inhibitoria GABAérgica, causando un incremento de la excitación e hiper reactividad².

2) Cambios en el desarrollo del sistema monoaminérgico a nivel del córtex prefrontal medial, a través de alteraciones en el balance entre la inervación cortical serotoninérgica y dopaminérgica³. Esto podría reflejar un intento de adaptación a las fases de separación materna y aislamiento social.

3) Cambios en el desarrollo del sistema monoaminérgico a nivel del hipocampo y la amígdala⁴. Es interesante señalar que en este experimento se estudió si la presencia de la voz materna tras la separación, por tratarse de una potente señal emocional, tendría efectos en el sistema nervioso de las crías. Efectivamente, escuchar las señales acústicas emitidas por la madre incluso estando separados, podía modular los cambios neuronales producidos por el aislamiento a nivel del sistema límbico.

4) Desbalance del sistema inhibitorio neuronal en algunas regiones del córtex prefrontal medial⁵

5) Descenso de la densidad sináptica en las dendritas de las células piramidales del córtex cingulado anterior⁶. Es interesante la demostración de que no solo es el factor estresor externo sino el momento del desarrollo en el que se produce, lo que ocasiona diferentes alteraciones. Así, únicamente el estrés producido durante la conocida como fase de hiporrespuesta al estrés (SHRP por sus siglas en inglés) del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, ocasionaba esta pérdida sináptica, mientras que fuera de dicho periodo del desarrollo del sistema endocrino no se producía.

A modo de resumen, los estudios mencionados arrojan luz sobre un área desconocida previamente, relacionando el apego con la apoptosis neuronal a través del efecto deletéreo sobre el neurodesarrollo que tiene la separación prematura de la madre y el posterior aislamiento social. ¿En qué medida podemos vincular esta apoptosis neuronal con la posibilidad de suicidio del individuo? Las estructuras cerebrales implicadas en estos cambios son esenciales, entre otras funciones, para la auto regulación afectiva y conductual, la inhibición de conductas y la interacción social. Así, se ha evidenciado que estas alteraciones prematuras del neurodesarrollo tienen como correlato diferentes fenotipos conductuales, caracterizados por alteraciones en la reactividad y la sensibilidad al dolor, incremento de la ansiedad y estrés y dificultades para fijar la atención; con alteraciones profundas en la interacción social e incluso a conductas auto destructivas o auto lesivas. Por lo tanto, la hipótesis de Harlow de que el apego temprano es crítico para la supervivencia del individuo se explica con evidencias neurobiológicas concretas. De forma instintiva, las crías de mono hacen bien en elegir el apego a la madre de felpa frente a la de alambre, incluso aunque solo esta última pueda ofrecerles alimento.

En interés en el estudio de estos mecanismos radica en la prevención de los estresores tempranos, particularmente evitar la separación repetida y prematura de la madre, el tratamiento efectivo del estrés y dolor neonatal y la investigación de nuevas estrategias terapéuticas que limiten la excitotoxicidad y apoptosis neuronal.

En próximas entradas se abordará la neurobiología del apego, tratando de describir algunos de los mecanismos por los que el vínculo social, particularmente el vínculo precoz con la madre, permite y favorece el desarrollo del sistema nervioso de la cría y puede tener un efecto protector crítico y duradero sobre las conductas auto lesivas o suicidas.

Referencias:

[1] Anand KJ, Scalzo FM. Can adverse neonatal experiences alter brain development and subsequent behavior? Biol Neonate. 2000;77(2):69-82.

[2] Poeggel G, Lange E, Hase C, Metzger M, Gulyaeva N, Braun K. Maternal separation and early social deprivation in Octodon degus: quantitative changes of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-diaphorase-reactive neurons in the prefrontal cortex and nucleus accumbens. Neuroscience. 1999;94(2):497-504.

[3] Braun K, Lange E, Metzger M, Poeggel G. Maternal separation followed by early social deprivation affects the development of monoaminergic fiber systems in the medial prefrontal cortex of Octodon degus. Neuroscience. 2000;95(1):309-18.

[4] Ziabreva I, Poeggel G, Schnabel R, Braun K. Separation-induced receptor changes in the hippocampus and amygdala of Octodon degus: influence of maternal vocalizations. J Neurosci. 2003 Jun 15;23(12):5329-36.

[5] Helmeke C, Ovtscharoff W Jr, Poeggel G, Braun K. Imbalance of immunohistochemically characterized interneuron populations in the adolescent and adult rodent medial prefrontal cortex after repeated exposure to neonatal separation stress. Neuroscience. 2008;152(1):18-28.

[6] Gos T, Bock J, Poeggel G, Braun K. Stress-induced synaptic changes in the rat anterior cingulate cortex are dependent on endocrine developmental time windows. Synapse. 2008;62(3):229-32.

Colaboración de Gregorio Montero 

Explicaciones Evolucionistas del Suicidio

La selección natural nunca producirá en un ser una estructura más perjudicial que beneficiosa para él, porque la selección natural actúa solamente por y para el bien del ser vivo. Ningún órgano se formará con el propósito de causar dolor o para causar un daño al que la posee

-Charles Darwin

En esta entrada vamos a ver con detalle la hipótesis de Joiner y cols. de que el suicidio es una disfunción de las tendencias al autosacrificio que existen en todas las especies eusociales, pero vamos a comentar de pasada otras explicaciones evolucionistas del suicidio (que no son muchas y van en la misma línea). De Thomas Joiner ya hemos hablado en esta entrada sobre por qué se suicida la gente y comentamos allí su trayectoria personal y profesional. Criticábamos que en su libro dejaba de lado la evolución pero ahora vemos que ha rectificado y en un artículo del año pasado Joiner coloca el suicidio humano dentro de una perspectiva evolucionista lo cual puede dar lugar a nuevos desarrollos teóricos y empíricos. Bienvenida sea esta nueva actitud de posicionar el suicidio, y los trastornos mentales en general, dentro de un encuadre evolucionista, y creo que junto con la entrada anterior sobre el suicido de las bacterias, nos ayuda a desmitificar y empezar a entender un fenómeno que suele verse como misterioso e inexplicable. La muerte puede ser una estrategia, una jugada, de la vida.

Joiner plantea que la especie humana es una especie eusocial y en estas especies existe un aspecto de autosacrificio. También propone que el suicidio es siempre patológico, es decir, que no es una adaptación y en esto diverge de otras hipótesis. Reconoce que el artículo es bastante especulativo en algunos puntos pero que la relación entre eusocialidad y autosacrificio es muy fuerte y que prácticamente no hay excepciones a esta regla por lo que hay que tenerla en cuenta para entender el suicidio humano y poder tomar medidas en su prevención.

¿Qué es la eusocialidad?

Vamos a empezar por explicar lo que es la eusocialidad y para nuestros propósitos no necesitamos entrar en profundidad en la definición biológica de la misma. Si nos fijamos en el ejemplo más claro, los insectos sociales (abejas, avispas, hormigas, termitas…) vemos que se trata de un tipo de organización social que podemos caracterizar como “vida en colonia”: existe un cuidado cooperativo de los jóvenes, hay una división del trabajo (incluso del trabajo reproductivo: sólo se reproducen algunos individuos y otros son estériles) y existen mecanismos de defensa de la colonia de los que luego hablaremos. La eusocialidad es infrecuente, ha evolucionado sólo unas 20 veces, aceptándose como especies eusociales, además de los insectos sociales, a algunos tipos de gambas y a la rata topo desnuda. A pesar de su rareza son especies muy exitosas desde el punto de vista reproductivo: los insectos eusociales son el 75% de toda la biomasa de la fauna de cada hectárea en el bosque amazónico (sólo las hormigas pesan cuatro veces más que todos los vertebrados).

Lo que es muy interesante es que podríamos considerar a estas especies como “superorganimos”, es decir, casi podríamos considerar a la colmena entera o al termitero como un organismo vivo. La reina sería el equivalente a las gónadas de un mamífero, por así decirlo; las hormigas encargadas de la defensa sería el equivalente al Sistema Inmune, y así sucesivamente. Y todos los individuos de la colmena u hormiguero están emparentados genéticamente. Esto tiene importancia porque enlaza con la entrada anterior y con la función que cumple la apoptosis en los organismos multicelulares. Si en la entrada anterior veíamos que las células individuales “dan su vida” por el bien del organismo multicelular, aquí vamos a ver que las hormigas individuales dan su vida por el bien del hormiguero en su conjunto. Estamos trazando una analogía especulativa y algo metafórica pero creo que inspiradora.

¿Es la especie humana eusocial?

Bien, la siguiente cuestión sería determinar si el ser humano es una especie eusocial. Si adoptamos unos criterios muy estrictos de eusocialidad como que sólo se reproduzcan unos pocos individuos está claro que no pero si adoptamos criterios algo más laxos como unas diferencias de reproducción no tan exigentes o la división de trabajo en otros aspectos entonces la respuesta sería que sí. Tenemos mecanismos cooperativos de defensa como bomberos y militares, defendemos ciudades o castillos como si fueran colmenas, después de la menopausia las abuelas colaboran en la crianza, etc. Adoptando unos criterios laxos existe un consenso prácticamente total de que sí somos una especie eusocial. Crespi llega a decir que podemos ver conceptualmente a las sociedades de cazadores recolectores como grandes insectos.

Eusocialidad y autosacrificio

La relación entre autosacrificio letal (dar la vida), y eusocialidad es muy fuerte. No conocemos especies eusociales que no tengan mecanismos de autosacrificio por el bien del grupo y no hay ejemplos de especies no eusociales que sí los tengan. Podríamos ver las conductas de autosacrificio de la eusocialidad como el extremo de un continuo. Toda especie social, cuyos individuos se agrupan, muestran ejemplos de conductas de autosacrificio como las señales de alarma, avisar de que se acerca un depredador,lo que puede tener consecuencias letales para el que da la voz de alarma, pero no tiene por qué ser necesariamente así ya que existen mecanismos antidepredador del individuo y del resto del grupo que puede evitarlo. En las especies eusociales el individuo se sacrifica claramente por el grupo y la única manera de explicarlo es con la visión de la evolución desde el punto de vista de los genes, la que proviene de la inclusive fitness de W.D. Hamilton y que popularizó hace ahora 40 años Richard Dawkins en el Gen Egoista. El individuo (vehículo, en terminología de Dawkins) se sacrifica por la continuación de sus genes en otros individuos de la colmena.

Algunos ejemplos de conductas de autosacrificio en especies eusociales serían las siguientes:

• Picaduras (sting autonomy). En algunas especies como las abejas cuando pican a un depredador el aguijón, junto con algunas glándulas, se separa del cuerpo del insecto lo que le provocará la muerte (aunque no inmediatamente). El aguijón sigue inyectando veneno tras la separación con lo que el daño al agresor es mayor y además segrega feromonas lo que avisa al resto de abejas para preparar la defensa de la colmena. Es interesante que las abejas que hacen esto son genéticamente diferentes de otras de la colmena, es decir, que existiría una división en las tareas de autosacrificio, todas no son capaces de autosacrificarse  por igual. Esto nos plantearía la pregunta si en humanos puede haber esa subespecialización también de individuos más propensos al suicidio.
• Autotisis. Es el proceso por el que un insecto hace romper una bolsa o un órgano interno que libera una sustancia tóxica que dañaría a insectos enemigos. Ocurre por ejemplo en termitas y en algunas especies sólo la realizan hembras en fase postreproductiva, es decir, individuos con menor valor reproductivo
• Reparación de las agallas de las plantas y enterramiento del nido. Los áfidos son una especie de insectos que viven en unas estructuras tumorales que provocan en las plantas y si estas agallas se deterioran toda la colonia corre peligro. Por eso reparan las agallas con unas secreciones internas que salen de su cuerpo y que pueden llegar a suponer su muerte al vaciarse por completo. También hay especies de hormigas que sellan la entrada a los nidos por medio de unas trabajadoras que se quedan fuera taponando para protegerlo de la depredación nocturna. Las probabilidades de que sobrevivan a la noche son infinitesimales.
• La muerte por mordedura (death griping). En este caso, la abeja muerde al extraño y cierra sus mandíbulas de una manera irreversible lo que  suele provocar la muerte de la abeja y del extraño por deshidratación, hambre o por ser presas de otro depredador.
• Autoeliminación. Lo comentamos de pasada en la entrada anterior sobre el suicidio de las bacterias. Es una clase de defensa contra parásitos o patógenos más que contra depredadores. Cuando un individuo está infectado por un patógeno se aleja del grupo, deja de comer y de buscar comida para morir en soledad y no infectar a los demás. El suicida humano con frecuencia  también deja de comer así como de realizar otras actividades y se aleja de los demás.

Semejanzas entre el autosacrificio eusocial y el suicidio humano

El cuadro clínico del suicidio humano en los días u horas previas al mismo se caracteriza por sobreexcitación (agitación, insomnio…), aislamiento psicológico y social (con consecuencias como pérdida de peso en el 60%, el síntoma más frecuente en personas que luego mueren por suicidio) y preocupaciones con el tema de ser una carga para los demás. En estos tres aspectos hay semejanzas con las especies eusociales. Los insectos que realizan el autosacrificio presentan también una elevación del arousal e irritabilidad. En los seres humanos antes del suicidio ocurre lo mismo y se suele acompañar de insomnio (en un 58%).

Con respecto al aislamiento, como comentábamos más arriba, cuando un individuo está infectado se aísla y parece que esto es algo voluntario, es decir, que no es debido a ataques de sus semejantes o inducido por el resto de la colonia. En humanos también pasa esto y se ha postulado una relación por ejemplo entre las infecciones por Toxoplasma gondii y el suicidio. Joiner, sin embargo, lo que propone es que los suicidas se ven a sí mismos como una especies de toxinas sociales y por eso se aíslan y consideran que su muerte es más valiosa que su vida. El aislamiento de amigos y familiares es un indicador de riesgo de suicidio. La alteración del sentido de pertenencia es un aspecto muy importante de muchas teorías sobre el suicidio.

Y llegamos al aspecto más importante según esta visión del suicidio derivada de la inclusive fitness y que sí se observa en la práctica clínica: la sensación de ser una carga y de que la muerte del sujeto es más valiosa que su vida. La percepción de ser una carga es algo que nos cuentan muchos pacientes y constituye sin duda un factor de riesgo clave. Cuando una persona está en paro o enferma su riesgo para el suicidio aumenta porque piensan que son una carga para su familia, amigos y para la sociedad en su conjunto. Esto les puede llevar a la trágica conclusión de que los demás estarían mejor sin ellos lo que tiene un paralelismo claro con lo que ocurre en insectos eusociales.

Otras hipótesis evolucionistas sobre el suicidio

Aubin y cols. revisan las hipótesis existentes en su artículo The Evolutionary Puzzle of Suicide y la hipótesis más potente es la llamada “hipótesis del suicido altruista” (formulada originalmente por De Catanzaro). La base evolucionista es exactamente la misma que la de Joiner, la inclusive fitness, y plantea que el suicidio es adaptativo cuando el sujeto tiene un bajo potencial reproductivo y representa una carga para sus familiares. Las dos hipótesis son prácticamente iguales pero la diferencia fundamental es que para Joiner el suicidio siempre es patológico, se trataría de una disfunción de una adaptación mientras que para De Catanzaro es una adaptación. Joiner insiste en que la sensación de ser una carga es algo percibido y no es real, mientras que en la hipótesis de suicido altruista la carga sería real. 

Una segunda hipótesis sería la “hipótesis de la negociación”, que propone que las conductas suicidas son una llamada de ayuda costosa de personas envueltas en conflictos interpersonales. Funcionaría como una señal honesta de necesidad de ayuda y podría haber evolucionado si los beneficios fueran mayores que los costes. Un apoyo a esta hipótesis es que la mayoría de los intentos de suicidio no son fatales.

Una última hipótesis es la “hipótesis de la manipulación por un parásito”. Existen ejemplos en la naturaleza de parásitos que manipulan la conducta de su huésped para que se suicide y así el parásito pueda cerrar su ciclo vital. Uno de ellos es el Toxoplasma gondii que tiene este efecto en ratones y existen estudios que relacionan la infección por T gondii con mayor riesgo de suicidio en humanos también.

Implicaciones y dirección futura 

Creo que el artículo de Joiner sí demuestra que el suicidio puede encajar dentro de las conductas de autosacrificio de las especies eusociales y que el suicida parece que está aplicando, aunque sea de manera inconsciente, la regla de Hamilton para beneficiar a su familia. 

Una línea de investigación es si existen subgrupos humanos más predispuestos al suicidio y esto parece claro que ocurre con las personas de edad, en concreto con los varones adultos (el papel de las abuelas en la crianza las protegería del mismo). También se podría estudiar si sujetos miembros de colectivos que se dedican a servir a los demás, con una supuesta tendencia al autosacrificio, tienen más riesgo de suicidio y tenemos datos que lo confirman. El suicido es muy frecuente en médicos y también se ha visto que es más frecuente en bomberos voluntarios que en bomberos profesionales. Podríamos plantearnos una relación incluso entre suicidio y “generosidad patológica”. 

Como ya hemos repetido, mucha muertes por suicido tienen que ver con la sensación de ser una carga y de que los demás van a  estar mejor. Esto nos abre una posibilidad de intervención clínica en la terapia que sería incidir e intentar hacer consciente a la persona con ideas suicidas de los efectos devastadores que su suicidio tendrá en su hijos y familiares. Dado que el sujeto está focalizado en una parte de la ecuación (las ventajas de su muerte) tal vez podría ser útil señalarle la otra parte, la de los costes: la desprotección y tragedia emocional para los hijos y familiares, el riesgo de contagio, etc.

En resumen, la conducta suicida ha sido vista siempre como algo inexplicable pero los datos e hipótesis que hemos visto en estas dos últimas entradas nos acercan a entender y desestigmatizar el suicidio y tal vez a poder mejorar el tratamiento y la prevención de esta grave forma de sufrimiento.

Referencias:

Thomas E Joiner y cols. Suicide as a derangement of the self-sacrificial aspect of eusociality. Psychological Review 2015

Henri-Jean Aubin y clos. The Evolutionary Puzzle of suicide. International Journal of Environmental Research and public health .2013 10: 6873-6886

El Suicidio de las Bacterias

(Publicado originalmente el 24-03-2016 en la Nueva Ilustración Evolucionista)

Los vivos somos los muertos de vacaciones

-Maurice  Maeterlinck

Toda célula del cuerpo humano está programada para morir. La muerte es su estado por defecto. Solamente si obedece una serie de órdenes y realiza una serie de procesos la célula puede inhibir su propia destrucción. Esto es bueno para el organismo en su conjunto porque las células que escapan a esta regulación de la muerte son las células cancerosas que pueden causar la destrucción de todo el cuerpo.

Este estado de cosas tiene mucho sentido en organismos multicelulares. En ellos es esencial que cada célula crezca lo que tenga que crecer, se reproduzca cuando le toque y realice los procesos metabólicos que le corresponden. La célula que no cumple con estos requisitos es eliminada, pero lo curioso es que no es eliminada por las células que la rodean sino que lo es por procesos internos dentro de ella, un proceso llamado apoptosis o suicidio celular (muerte celular programada MCP).

En principio, parece un contrasentido evolutivo que la vida haya dado lugar a una muerte programada si de lo que va la vida es de hacer el mayor número de copias posibles de genes. Pero lo entendemos muy bien si nos damos cuenta de que en un organismo multicelular todas las células tienen los mismos genes. Por lo tanto, la llamada selección de parentesco (o kin selection) descubierta por W.D. Hamilton nos explica sin problema que una célula se suicide por el bien de sus hermanas o familiares. Al final se trata de la supervivencia de los genes que todas ellas poseen. El coste de perder unas células es compensado por el beneficio para el organismo en su conjunto.

Así que la muerte celular programada es crucial para el desarrollo y mantenimiento de los organismos multicelulares. Por ejemplo, la apoptosis es, como decíamos, un importante mecanismo contra células malignas y también contra patógenos. Ocurre continuamente durante el desarrollo del organismo, si tenemos 10 dedos separados en las manos es por la muerte de las células que durante el desarrollo embrionario los unían formando la membrana interdigital. 

El problema surge cuando se demuestran mecanismos de muerte celular programada en eucariotas unicelulares y en procariotas. Se ha demostrado que las bacterias se suicidan cuando son infectadas por un virus lítico. El suicido altruista de la bacteria individual favorece a toda la población o colonia e impide que se extienda el virus. El problema es explicar desde un punto de vista evolucionista este altruismo en organismos que son diferentes genéticamente. 

Antes de desvelar cuál podría ser la explicación evolucionista de este extraño fenómeno vamos a ver algunas cosas relacionadas con la muerte celular programada. Básicamente hay dos clases de muerte, una es la necrosis que es una muerte accidental debida a causas externas. La otra es la muerte programada de la que hay dos formas: la autofagia y la apoptosis. La autofagia, la autodigestión o comerse a uno mismo, ocurre cuando hay riesgo de muerte por falta de recursos y se trataría por tanto de un mecanismo para evitar la muerte. Sin embargo la apoptosis es un proceso de ejecución de la célula, regulado genéticamente, que directamente conduce a la muerte.

La apoptosis en animales multicelulares se puede diagnosticar  por una serie de cambios bioquímicos y morfológicos (3,4): fragmentación del ADN, condensación de cromatina, formación de cuerpos de apoptósis, retracción celular, traslación de la fosfatidilserina a la parte exterior de la membrana plasmática, escisión de proteínas por las caspasas (sí uno de los principales agentes de la apoptosis son unas proteasas llamadas caspasas) y liberación de proteinas por las mitocondria (las mitocondria juegan un papel muy importante en la apoptosis y son las que la disparan en casi todos los organismos excepto en la Trichomonas vaginalis que no tiene mitocondrias ). Lo importante es señalar que los cambios que se observan en la apoptosis son diferentes  a los que ocurren en la necrosis, es decir, el suicidio es diferente de la muerte accidental, por así decirlo. Estos marcadores de apoptosis se han observado en muchos organismos unicelulares incluidas bacterias: Blastocystis, Chlammydomonas, Dictyostelium, Giardia, Leishmania, Plasmodium, Saccharomyces, Plasmodium (el causante de la malaria), Trichomas y Trypanosoma.

Hay que decir que la apoptosis no es igual en animales que en organismo unicelulares. No sólo ha evolucionado la vida sino que también ha evolucionado la muerte y la maquinaria de la muerte programada ha ido cambiando a lo largo de la evolución, aunque algunos elementos comunes se mantienen desde los gusanos (como C. elegans ) hasta los mamíferos (para la evolución de la apoptosis ver 4) y algunas proteinas apoptóticas de eucariotas tienen homólogos en las bacterias. 

Casi todos los eucariotas tienen inhibidores de la apoptosis y se cree que estos inhibidores son de origen vírico y se introdujeron en el genoma de los eucariotas en épocas muy ancestrales. Esto tiene lógica, a los virus no les interesa que sus huéspedes se suiciden y así ellos desaparezcan también. Les interesaba que el huésped sobreviva lo suficiente por lo menos para que los propios virus puedan llevar a cabo su reproducción.

Volviendo a las bacterias hay diferentes mecanismos para producir la apoptosis pero uno muy interesante de comentar es lo que se llama módulo de adicción o módulo toxina-antitoxina. Cada uno de estos módulos consiste en dos genes que especifican la producción de dos componentes: una toxina estable y una antitoxina inestable que actúa de antídoto contra la toxina. Estos módulos se descubrieron por primera vez en E. Coli (cómo no) y el origen de su existencia son los plásmidos. Los plásmidos son moléculas de ADN extracromosómico que se transmiten independientemente del ADN cromosómico de las bacterias y pueden ser considerados como parásitos. La cuestión es que si la bacteria pierde los plásmidos morirá porque la toxina es más estable, dura más tiempo, mientras que la antitoxina se degrada más rápido. El resultado es que la antitoxina ejecuta a la bacteria. Por eso se llama módulo de adicción porque la bacteria se hace adicta a la antitoxina, necesita la antitoxina para seguir viviendo. También podemos decir que se hace adicta al plásmido que produce ambas de manera que no puede deshacerse del plásmido sin perecer ella también.

Algunos virus bacteriófagos (o fagos abreviando) que infectan a las bacterias también producen módulos de adicción  de este tipo que sirven para que la célula no pueda eliminarlos y para impedir las infecciones por otros virus. Si otro virus entra en la célula y hace desaparecer el fago inicial la bacteria completa desaparecerá y así no puede avanzar la infección por el virus competidor. Pero lo interesante es que sistemas toxina-antitoxina similares a los módulos de adicción que estamos comentando existen en los cromosomas de las bacterias, es decir, se han integrado ya dentro de su ADN. El más conocido es el mazEF, pero hay otros como el chpBIK, relBE, etc. (para un estudio en detalle el sistema mazEF ver 5).

Para liar más la cosa, se ha descubierto que algunos bacteriófagos (virus que infectan bacterias) han dado un paso más en esta carrera de armamentos y han desarrollado defensas antisuicidio, es decir, defensas contra estos sistema toxina-antitoxina (7). Estos virus tienen genes que producen un antídoto similar a  la antitoxina del módulo de adicción, con lo que evita el suicidio de la bacteria. Pero no sólo eso, estos bacteriófagos son capaces de captura el sistema genético toxina-antitoxina y transferirlo a otras especies de bacterias que carecían de este sistema antifago. Esto parece contraproducente para el fago ya que proporciona a la bacteria un mecanismo de lucha contra ellos, pero si lo pensamos más despacio vemos que tiene lógica porque al transferir un sistema de defensa a otras bacterias -del que ellos tienen la llave-, los fagos se aseguran que esas bacterias sólo van a poder ser infectadas por ellos. 

Pero vamos ya a intentar responder la pregunta del millón: ¿Cómo puede surgir el suicidio altruista en bacterias? Una primera respuesta es que la apoptosis puede tener utilidad en procesos de desarrollo normal de las bacterias y que el suicidio sea una adaptación posterior (exaptación). En este sentido hay datos efectivamente de que la muerte celular programada sirve para procesos normales del desarrollo en bacterias de la misma manera que comentamos al principio que cumple funciones en los organismos multicelulares. Por ejemplo, la autolisis de la célula madre en el proceso de la formación de esporas es uno de estos procesos (6).  

Pero la explicación al suicido de las bacterias es más probable que esté en algo que nos va a resultar sorprendente: que las bacterias son seres sociales (10). Cada vez está más claro que las bacterias viven y mueren en compleja comunidades que recuerdan en muchos sentidos a un organismo multicelular (6). La liberación de feromonas hace que las bacterias de una población respondan de manera concertada cambiando patrones de expresión genética, un fenómeno que se llama percepción de quorum (quorum sensing). Las bacterias pueden agregarse, unirse formando estructuras como los llamados biopelículas (biofilms), que son comunidades fuertemente unidas de células. Desde este punto de vista la muerte programada puede ser beneficiosa para  una comunidad bacteriana multicelular. Es el caso del suicidio cuando hay una infección vírica pero también en el caso de daño por factores tóxicos donde la célula que se suicida dona sus nutrientes y componentes celulares a sus vecinas en lugar de gastar recursos de sus vecinas en intentos inútiles de reparase a sí misma. 

En este sentido se ha demostrado que el altruismo puede evolucionar incluso cuando la relación de parentesco es prácticamente cero (8). Esto es posible fundamentalmente porque el altruismo implica un coste para el actor pero cuando la célula va a morir de todos modos el coste para ser altruista es muy bajo. El truco es entender a las bacterias como parte de clones o linajes con un cierto parentesco. Este suicidio de bajo coste existe también en organismos superiores como insectos que se alejan de la colonia para morir cuando están infectados. También es importante que este gen suicida sólo se exprese en una parte de la población y no en todas las bacterias (9) y parece que casi todas las bacterias tiene una fracción de ellas que se llaman persistentes que prácticamente son capaces de sobrevivir en cualquier circunstancia (6). 

En fin, espero no haberte mareado con todos estos mecanismos de vida y anti-vida,  muerte y anti-muerte, y de suicido y anti-suicidio. Lo que todo esto nos demuestra es que el dicho filosófico de que la muerte es una parte necesaria de la vida es literalmente cierto cuando nos zambullimos en los mecanismos bioquímicos íntimos de las células y de los organismos. La muerte sostiene a la vida casi desde sus inicios; ha evolucionado y sigue evolucionando con ella. La mayoría de las células tienen un programa que determina si reparar el daño o activar el suicidio. Y parece que esto mismo ocurre, a otro nivel, en las personas.

Pero todo esto tiene también importantes consecuencias prácticas. Activar estos mecanismo suicidas puede ser una manera de combatir las infecciones y el cáncer. Podríamos manipular los sistemas toxina-antitoxina para destruir a las bacterias y podemos disparar la apoptosis en las células cancerosas. Y efectivamente ya se está trabajando en ello con la terapia del cáncer con genes suicidas (cancer suicide gene therapy CSGT).

@pitiklinov

Referencias:

1-Dominik Refardt y Rolf Kümmerli. Defying bacteriophages. Contrasting altruistic with individual-based resistance mechanisms in Escherichia Coli. Communicative & Integrative Biology 6:5 e25159 September/October 2013

2- Thomas Berngruber, Sebastian Lion y Sylvain Gandon. Evolution of suicide as a defence strategy against pathogens in a spatially structured environment. Ecology Letters 2013 16:446-453

3- Sarah Reece y cols. The Meaning of death: evolution and ecology of apoptosis in protozoan parasites. Plus pathogens december 2011 Volume 7 issue 12 e1002320

4- A.V. Gordeeva y cols. Apoptosis in unicellular organisms: mechanisms and evolution. Biochemistry (Moscow) Vol 69nº10 2004. 1055-1066

5- Hanna Engelberg-Kulka y cols. Bacterial programmed cell death and multicellular behavior in bacteria. Plus Genetics October 2006 Volume 2 Issue 10 e135

6- Kim Lewis. Programmed death in bacteria. Microbiology and molecular biology reviews sept 2000 p503-514

7- Jorge Laborda. Salvadas para morir

8- Domink Refract y cols. Altruism can evolve when relatedness is low: evidence from bacteria committing suicide upon phage infection. 2013 Proc R Soc B 280: 20123035

9-  Andy Gardner y Rolf Kümmerli. Social Evolution: this microbe will self-destruct. Current Biology vol 18 nº21 2008

10- John Pepper. The evolution of bacterial social life. Evolution, Medicine and Public Health 2014 pp.65-68