Los vivos somos los muertos de vacaciones
-Maurice Maeterlinck
Toda célula del cuerpo humano está programada para morir. La muerte es su estado por defecto. Solamente si obedece una serie de órdenes y realiza una serie de procesos la célula puede inhibir su propia destrucción. Esto es bueno para el organismo en su conjunto porque las células que escapan a esta regulación de la muerte son las células cancerosas que pueden causar la destrucción de todo el cuerpo.
Este estado de cosas tiene mucho sentido en organismos multicelulares. En ellos es esencial que cada célula crezca lo que tenga que crecer, se reproduzca cuando le toque y realice los procesos metabólicos que le corresponden. La célula que no cumple con estos requisitos es eliminada, pero lo curioso es que no es eliminada por las células que la rodean sino que lo es por procesos internos dentro de ella, un proceso llamado apoptosis o suicidio celular (muerte celular programada MCP).
En principio, parece un contrasentido evolutivo que la vida haya dado lugar a una muerte programada si de lo que va la vida es de hacer el mayor número de copias posibles de genes. Pero lo entendemos muy bien si nos damos cuenta de que en un organismo multicelular todas las células tienen los mismos genes. Por lo tanto, la llamada selección de parentesco (o kin selection) descubierta por W.D. Hamilton nos explica sin problema que una célula se suicide por el bien de sus hermanas o familiares. Al final se trata de la supervivencia de los genes que todas ellas poseen. El coste de perder unas células es compensado por el beneficio para el organismo en su conjunto.
Así que la muerte celular programada es crucial para el desarrollo y mantenimiento de los organismos multicelulares. Por ejemplo, la apoptosis es, como decíamos, un importante mecanismo contra células malignas y también contra patógenos. Ocurre continuamente durante el desarrollo del organismo, si tenemos 10 dedos separados en las manos es por la muerte de las células que durante el desarrollo embrionario los unían formando la membrana interdigital.
El problema surge cuando se demuestran mecanismos de muerte celular programada en eucariotas unicelulares y en procariotas. Se ha demostrado que las bacterias se suicidan cuando son infectadas por un virus lítico. El suicido altruista de la bacteria individual favorece a toda la población o colonia e impide que se extienda el virus. El problema es explicar desde un punto de vista evolucionista este altruismo en organismos que son diferentes genéticamente.
Antes de desvelar cuál podría ser la explicación evolucionista de este extraño fenómeno vamos a ver algunas cosas relacionadas con la muerte celular programada. Básicamente hay dos clases de muerte, una es la necrosis que es una muerte accidental debida a causas externas. La otra es la muerte programada de la que hay dos formas: la autofagia y la apoptosis. La autofagia, la autodigestión o comerse a uno mismo, ocurre cuando hay riesgo de muerte por falta de recursos y se trataría por tanto de un mecanismo para evitar la muerte. Sin embargo la apoptosis es un proceso de ejecución de la célula, regulado genéticamente, que directamente conduce a la muerte.
La apoptosis en animales multicelulares se puede diagnosticar por una serie de cambios bioquímicos y morfológicos (3,4): fragmentación del ADN, condensación de cromatina, formación de cuerpos de apoptósis, retracción celular, traslación de la fosfatidilserina a la parte exterior de la membrana plasmática, escisión de proteínas por las caspasas (sí uno de los principales agentes de la apoptosis son unas proteasas llamadas caspasas) y liberación de proteinas por las mitocondria (las mitocondria juegan un papel muy importante en la apoptosis y son las que la disparan en casi todos los organismos excepto en la Trichomonas vaginalis que no tiene mitocondrias ). Lo importante es señalar que los cambios que se observan en la apoptosis son diferentes a los que ocurren en la necrosis, es decir, el suicidio es diferente de la muerte accidental, por así decirlo. Estos marcadores de apoptosis se han observado en muchos organismos unicelulares incluidas bacterias: Blastocystis, Chlammydomonas, Dictyostelium, Giardia, Leishmania, Plasmodium, Saccharomyces, Plasmodium (el causante de la malaria), Trichomas y Trypanosoma.
Hay que decir que la apoptosis no es igual en animales que en organismo unicelulares. No sólo ha evolucionado la vida sino que también ha evolucionado la muerte y la maquinaria de la muerte programada ha ido cambiando a lo largo de la evolución, aunque algunos elementos comunes se mantienen desde los gusanos (como C. elegans ) hasta los mamíferos (para la evolución de la apoptosis ver 4) y algunas proteinas apoptóticas de eucariotas tienen homólogos en las bacterias.
Casi todos los eucariotas tienen inhibidores de la apoptosis y se cree que estos inhibidores son de origen vírico y se introdujeron en el genoma de los eucariotas en épocas muy ancestrales. Esto tiene lógica, a los virus no les interesa que sus huéspedes se suiciden y así ellos desaparezcan también. Les interesaba que el huésped sobreviva lo suficiente por lo menos para que los propios virus puedan llevar a cabo su reproducción.
Volviendo a las bacterias hay diferentes mecanismos para producir la apoptosis pero uno muy interesante de comentar es lo que se llama módulo de adicción o módulo toxina-antitoxina. Cada uno de estos módulos consiste en dos genes que especifican la producción de dos componentes: una toxina estable y una antitoxina inestable que actúa de antídoto contra la toxina. Estos módulos se descubrieron por primera vez en E. Coli (cómo no) y el origen de su existencia son los plásmidos. Los plásmidos son moléculas de ADN extracromosómico que se transmiten independientemente del ADN cromosómico de las bacterias y pueden ser considerados como parásitos. La cuestión es que si la bacteria pierde los plásmidos morirá porque la toxina es más estable, dura más tiempo, mientras que la antitoxina se degrada más rápido. El resultado es que la antitoxina ejecuta a la bacteria. Por eso se llama módulo de adicción porque la bacteria se hace adicta a la antitoxina, necesita la antitoxina para seguir viviendo. También podemos decir que se hace adicta al plásmido que produce ambas de manera que no puede deshacerse del plásmido sin perecer ella también.
Algunos virus bacteriófagos (o fagos abreviando) que infectan a las bacterias también producen módulos de adicción de este tipo que sirven para que la célula no pueda eliminarlos y para impedir las infecciones por otros virus. Si otro virus entra en la célula y hace desaparecer el fago inicial la bacteria completa desaparecerá y así no puede avanzar la infección por el virus competidor. Pero lo interesante es que sistemas toxina-antitoxina similares a los módulos de adicción que estamos comentando existen en los cromosomas de las bacterias, es decir, se han integrado ya dentro de su ADN. El más conocido es el mazEF, pero hay otros como el chpBIK, relBE, etc. (para un estudio en detalle el sistema mazEF ver 5).
Para liar más la cosa, se ha descubierto que algunos bacteriófagos (virus que infectan bacterias) han dado un paso más en esta carrera de armamentos y han desarrollado defensas antisuicidio, es decir, defensas contra estos sistema toxina-antitoxina (7). Estos virus tienen genes que producen un antídoto similar a la antitoxina del módulo de adicción, con lo que evita el suicidio de la bacteria. Pero no sólo eso, estos bacteriófagos son capaces de captura el sistema genético toxina-antitoxina y transferirlo a otras especies de bacterias que carecían de este sistema antifago. Esto parece contraproducente para el fago ya que proporciona a la bacteria un mecanismo de lucha contra ellos, pero si lo pensamos más despacio vemos que tiene lógica porque al transferir un sistema de defensa a otras bacterias -del que ellos tienen la llave-, los fagos se aseguran que esas bacterias sólo van a poder ser infectadas por ellos.
Pero vamos ya a intentar responder la pregunta del millón: ¿Cómo puede surgir el suicidio altruista en bacterias? Una primera respuesta es que la apoptosis puede tener utilidad en procesos de desarrollo normal de las bacterias y que el suicidio sea una adaptación posterior (exaptación). En este sentido hay datos efectivamente de que la muerte celular programada sirve para procesos normales del desarrollo en bacterias de la misma manera que comentamos al principio que cumple funciones en los organismos multicelulares. Por ejemplo, la autolisis de la célula madre en el proceso de la formación de esporas es uno de estos procesos (6).
Pero la explicación al suicido de las bacterias es más probable que esté en algo que nos va a resultar sorprendente: que las bacterias son seres sociales (10). Cada vez está más claro que las bacterias viven y mueren en compleja comunidades que recuerdan en muchos sentidos a un organismo multicelular (6). La liberación de feromonas hace que las bacterias de una población respondan de manera concertada cambiando patrones de expresión genética, un fenómeno que se llama percepción de quorum (quorum sensing). Las bacterias pueden agregarse, unirse formando estructuras como los llamados biopelículas (biofilms), que son comunidades fuertemente unidas de células. Desde este punto de vista la muerte programada puede ser beneficiosa para una comunidad bacteriana multicelular. Es el caso del suicidio cuando hay una infección vírica pero también en el caso de daño por factores tóxicos donde la célula que se suicida dona sus nutrientes y componentes celulares a sus vecinas en lugar de gastar recursos de sus vecinas en intentos inútiles de reparase a sí misma.
En este sentido se ha demostrado que el altruismo puede evolucionar incluso cuando la relación de parentesco es prácticamente cero (8). Esto es posible fundamentalmente porque el altruismo implica un coste para el actor pero cuando la célula va a morir de todos modos el coste para ser altruista es muy bajo. El truco es entender a las bacterias como parte de clones o linajes con un cierto parentesco. Este suicidio de bajo coste existe también en organismos superiores como insectos que se alejan de la colonia para morir cuando están infectados. También es importante que este gen suicida sólo se exprese en una parte de la población y no en todas las bacterias (9) y parece que casi todas las bacterias tiene una fracción de ellas que se llaman persistentes que prácticamente son capaces de sobrevivir en cualquier circunstancia (6).
En fin, espero no haberte mareado con todos estos mecanismos de vida y anti-vida, muerte y anti-muerte, y de suicido y anti-suicidio. Lo que todo esto nos demuestra es que el dicho filosófico de que la muerte es una parte necesaria de la vida es literalmente cierto cuando nos zambullimos en los mecanismos bioquímicos íntimos de las células y de los organismos. La muerte sostiene a la vida casi desde sus inicios; ha evolucionado y sigue evolucionando con ella. La mayoría de las células tienen un programa que determina si reparar el daño o activar el suicidio. Y parece que esto mismo ocurre, a otro nivel, en las personas.
Pero todo esto tiene también importantes consecuencias prácticas. Activar estos mecanismo suicidas puede ser una manera de combatir las infecciones y el cáncer. Podríamos manipular los sistemas toxina-antitoxina para destruir a las bacterias y podemos disparar la apoptosis en las células cancerosas. Y efectivamente ya se está trabajando en ello con la terapia del cáncer con genes suicidas (cancer suicide gene therapy CSGT).
@pitiklinov
Referencias:
4 comentarios:
Una entrada sumamente interesante. Es curioso cómo creemos que las interacciones sociales solo se producen entre animales complejos, usualmente mamíferos. ¡Las bacterias también!
Con respecto al suicidio de las bacterias, la hipótesis del bien del conjunto por encima del bien del individuo, algo que en muchas culturas humanas se ha postulado y llevado a la práctica desde tiempos inmemoriales, fue desarrollado y llevado a la práctica de la economía y las relaciones diplomáticas a mediados del S XX, con el desarrollo de las teorías de juego por el Nobel John Forbes Nash. Un retraso enorme, si esta noción estaba presente en la naturaleza desde hace miles de millones de años...
Una hipótesis alternativa que se me ocurre. ¿Podría ser que las señales bioquímicas que activan la entrada en la apoptosis fueran también activadas por los virus al entrar en la bacteria y producir un número suficiente de copias? Es decir, ¿se trataría de un mecanismo que beneficia el éxito reproductivo de las copias de genes virales al disolverse la capa lipídica de la pared bacteriana y permitir su liberación multiplicada al medio? Quizá existan cepas de virus capaces de infectar bacterias pero no de escapar de su interior...
Hola Gregorio,
creo que sí es posible lo que comentas de que al virus le puede interesar en un determinado momento la destrucción de la bacteria para extender sus copias al medio. Probablemente tengan mecanismos para saber cuándo les conviene la lisis de la bacteria y cuándo no...
Me ha encantado tu entrada. Ahora con el descubrimiento de la proteína arbitrium todo se pone más interesante
http://bacteriasactuaciencia.blogspot.com/2017/03/hablas-en-virus.html
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