¿Por qué persisten los trastornos neuropsiquiátricos?

Mucha gente ha especulado acerca de la causa de que trastornos como el Autismo, la Esquizofrenia o el Trastorno Bipolar persistan en las poblaciones. Creen que su presencia continua requiere una explicación, en particular una explicación evolucionista, y se han avanzado una serie de hipótesis que proponen la existencia de algún tipo de ventaja que contrapese la selección negativa de los mismos (como que los genes asociados a estos trastornos favorezcan la creatividad en familiares).

Pero, según Kevin Mitchell en su libro Innate, estas teorías están ofreciendo soluciones a problemas que no existen. El error está en deducir que como estas condiciones persisten en la población en una tasa constante (alrededor del 1% en la esquizofrenia y el autismo), las variantes genéticas que los causan deben también persistir.  Si esto fuera verdad requeriría una explicación, pero no lo es. Lo que ocurre es que están surgiendo continuamente mutaciones que confieren un riesgo para estos trastornos que, a la vez, son eliminadas de la población por selección negativa. La condición persiste porque nuevas mutaciones son generadas continuamente. El resultado es que se produce un equilibrio entre la mutación y la selección con una tasa de prevalencia constante.

El nivel de prevalencia viene marcado por la “diana mutacional”, es decir, el número de genes existentes cuya mutación puede resultar en dicha condición. En este tipo de trastornos del neurodesarrollo, este número es superior a 1.000. Pero, entonces, esto requiere una explicación. ¿Por qué es el cerebro tan delicado? ¿Por qué no ha articulado la selección natural un programa genético de neurodesarrollo que sea más robusto? La respuesta es especulativa pero puede ser que el proceso desbocado que condujo al aumento de la complejidad de nuestro cerebro y de nuestra inteligencia conllevara pagar un precio en forma de una mayor vulnerabilidad a las mutaciones. A fin de cuentas, cuanto más sofisticada es una maquinaria, más formas hay de que se rompa. La selección natural no hace las cosas pensando en el futuro y en las mutaciones desventajosas que puedan aparecer en el futuro. Si los beneficios de aumentar en complejidad son grandes, la selección natural lo hará, aunque esto se haga a costa de una pequeña proporción de individuos en el futuro. Es como si fuéramos usuarios tempranos de un sistema operativo más avanzado pero que está un poco en versión de prueba o beta.

Pero hay un problema más interesante. Que existan tantos genes para construir un cerebro humano explica que ocurra una tasa constante de trastornos del neurodesarrollo, de acuerdo, pero esto no explica por qué estos trastornos tienen la forma que tienen, es decir, que se manifiesten en la extraña forma en que lo hacen. Si estas mutaciones causaran un deterioro global en el rendimiento, por ejemplo que dieran lugar a una discapacidad intelectual, la cosa sería fácil de entender. Pero es que no es así. Los síntomas de la esquizofrenia o del autismo no son simplemente disminuciones del funcionamiento normal, son cualitativamente estados diferentes. En el autismo hay un estrechamiento de intereses, conductas motoras estereotípicas, un pobre funcionamiento social, etc. Y la pregunta es ¿Por qué estos síntomas y no otros? ¿Por qué en la psicosis se observan ideas referenciales y paranoides y se oyen cosas que no existen? Así que lo que deberíamos preguntarnos es por qué emergen estos síntomas en vez de las miles de cosas que podrían ir mal. Existe una llamativa convergencia en un número relativamente pequeño de racimos de síntomas. ¿Por qué las mutaciones de cientos de genes tan diferentes convergen en unos síntomas específicos?

Para intentar responder a esta pregunta tenemos que entender primero la relación que existe entre los genes y las enfermedades y tenemos que entender que los genes no producen enfermedades, que no existen los genes “para” una enfermedad. Cuando hablamos de rasgos que se definen a nivel celular, ese enfoque puede tener sentido. Por ejemplo, las diferencias en el color de ojos sí se deben a mutaciones que codifican enzimas que producen un pigmento en las células del iris. Así que sí existen genes “para” el color de ojos, ese es el trabajo de esas proteínas. De forma similar, las mutaciones que causan cáncer, donde las células proliferan sin control, afectan a proteínas que directamente controlan la proliferación celular. Estos son ejemplos en los que hay una relación directa entre la variación genética y la función y esto tiene sentido si miramos efectos a nivel celular. Pero esto no tiene sentido cuando hablamos de funciones emergentes de complejos sistemas multicelulares como los del cerebro.

Los genes implicados en condiciones como el autismo o la esquizofrenia no son genes para la cognición social  o para regular la ansiedad, ni son genes para ver cosas que no existen o para mantener un curso del pensamiento coherente; en su mayor parte son genes para construir un cerebro. Los efectos psicológicos que surgen cuando mutan estos genes son emergentes, no un resultado directo de la ausencia de la función de estos genes. Es más, en muchos casos los síntomas surgen no porque el gen no esté funcionando correctamente actualmente sino porque no funcionó correctamente mientras el cerebro se estaba desarrollando.

Una determinada mutación puede tener efectos en procesos celulares específicos como la migración de tipos específicos de neuronas, o la formación de conexiones sinápticas específicas, o la regulación de la plasticidad sináptica de los circuitos en desarrollo. Pero, debido a la naturaleza auto-organizada y contingente del desarrollo cerebral, estos defectos primarios tendrán un efecto en cascada sobre procesos subsiguientes. Si las conexiones iniciales no se forman adecuadamente, los patrones de actividad que originan la elaboración de los circuitos neurales se alterarán. Cualquier desorganización en etapas tempranas alterará la circuitería de áreas interconectadas por todo el cerebro. Esto puede conducir a la emergencia de estados patológicos, incluso cualitativamente nuevos.

Por poner un ejemplo, las manipulaciones que afectan al desarrollo del hipocampo, si se hacen en una etapa muy temprana de la vida de la rata (dentro de la semana tras el nacimiento) harán que esta estructura se vuelva hiperactiva. Como resultado esto impulsará un desarrollo más intenso de cerebro medial en desarrollo en una región que libera dopamina. Esto, a su vez, conduce a cambios en el estriado y en el cortex prefrontal (diana de estas neuronas dopaminérgicas) y a la emergencia de un estado que se parece a la psicosis en humanos. Pero si las manipulaciones del hipocampo se hacen más tarde en la vida de la rata, después de que estos circuitos ya se han cableado, entonces no se produce este efecto. Es decir, este efecto es una propiedad emergente de un cerebro en desarrollo.

Cuando ocurre un insulto, las propiedades auto-organizadas que normalmente canalizan los sistemas neurales hacia un resultado típico pueden canalizar el cerebro  hacia algún estado estable alternativo. Que sólo existan un número limitado de estos estados estables (o formas de fallar),  puede no ser sorprendente -según Mitchell, aunque a mí me lo sigue pareciendo- si consideramos las muchas interacciones no lineares, contingencias y circuitos retro-alimentados que caracterizan al cerebro en desarrollo.

Esto nos lleva al tema de las causas ambientales de estos trastornos (seguimos hablando de esquizofrenia y autismo). Sabemos que son altamente heredables (alrededor del 80%) pero no al 100%, lo que hace pensar que existe un componente ambiental. Una explicación alternativa es que mientras que los individuos heredan una una cierta probabilidad de desarrollar una condición, si realmente lo hacen o no depende de sucesos aleatorios que ocurren durante el desarrollo, que pueden ser amplificados por procesos de auto-reforzamiento del desarrollo neural para canalizar un fenotipo individual por un camino o por otro. 

Los efectos en cascada pueden continuar en el curso posterior del desarrollo cognitivo, alterando las primeras experiencias de la persona (tanto objetivas como subjetivas) de forma que se amplifican diferencias iniciales pequeñas. Por ejemplo, un niño con autismo puede empezar en la vida con un interés menor en los ojos de los demás y esto puede hacer que se pierda pistas sociales que se transmiten por la mirada compartida y que son importantes para el desarrollo del lenguaje y de la comunicación. Esto puede llevar a déficits en la cognición social o el lenguaje, aunque los sistemas del lenguaje no estaban afectados por la mutación causal.

Así que, según Mitchell, aunque faltan por conocerse los detalles, la explicación a por qué los fenotipos observados en los trastornos del neurodesarrollo convergen en un número limitado de estados concretos es probable que se encuentre en las propiedades del cerebro en desarrollo más que en la funciones moleculares o celulares de los genes implicados. A mí me sigue intrigando la cuestión.

@pitiklinov