La búsqueda de las causas genéticas de los trastornos mentales ha pasado por diferentes etapas ligadas a los conocimientos médicos de la época, desde estudios de gemelos, de adopción, estudios de ligamiento genético (linkage) y más recientemente los estudios de GWAS (Genetic Wide Association Study). Estos estudios de GWAS hacen un barrido de todo el genoma y buscan lugares o variantes genéticas que se asocian a la enfermedad en estudio. La hipótesis en la que se basan es que variantes genéticas comunes de un efecto muy pequeño o moderado son las responsables del trastorno mental.
Sin embargo, un primer problema es que la cuestión está resultando más complicada de lo que se pensó y no se está encontrando el sustrato molecular de una heredabilidad que los estudios previos nos dicen que está ahí. El segundo problema es explicar cómo trastornos mentales que son perjudiciales para la fertilidad de los pacientes pueden pasar la criba de la selección natural que lógicamente debería eliminarlos. En esta entrada voy a comentar un artículo de Rudolf Uher, del King´s College de Londres que hace un planteamiento interesante del problema. Se centra en seis trastornos principales: Esquizofrenia, Trastorno Bipolar, Depresión Unipolar, Trastornos de ansiedad, Anorexia Nerviosa y Autismo. No incluye por ejemplo la psicopatía y la conducta antisocial porque es posible que éstas no se asocien a una desventaja reproductiva y tampoco incluye las demencias porque ocurren ya en una etapa muy posterior a la época reproductiva y esto ya no interesa a la selección natural, por así decirlo.
Uher estudia primero la edad de comienzo de estas enfermedades y su tasa de prevalencia y la conclusión es que efectivamente afectan a individuos en edad reproductora. Después estudia si tienen una repercusión negativa en la supervivencia/reproducción. Por lo que se refiere a la supervivencia la evidencia es clara, todos los tipos de trastornos mentales se asocian a un aumento de la mortalidad por causas tanto naturales como no naturales. La más alta se da en la anorexia nerviosa y es muy alta también en esquizofrenia, T. Bipolar, autismo y depresión siendo más moderada para los trastornos de ansiedad. En cuanto a la fertilidad, se ha encontrado que las mujeres que superan una anorexia tienen una reducción 2-3 veces mayor en la tasa de maternidad y más problemas de gestación. También se ha encontrado reducción de fertilidad en Esquizofrenia y T. Bipolar pero los efectos en depresión y ansiedad son más sutiles. Hay que señalar que esta reducción de fertilidad en los trastornos mentales se ha visto que no es compensada por un aumento de fertilidad de sus familiares (lo que sería una solución al problema evolucionista) y además la reducción de fertilidad afecta también a los hijos de las personas con trastornos mentales. Así que podemos dar por demostrado que los trastornos mentales reducen la supervivencia y reproducción de los pacientes y de la siguiente generación, reducción que no se ve compensada por un aumento de fertilidad en familiares.
Pasamos ahora al tema de la heredabilidad. Estudios de gemelos indican que la mayor parte de la predisposición al autismo, T. Bipolar y esquizofrenia se debe a factores genéticos. La heredabilidad de la esquizofrenia se suele situar en el 80% y la del autismo aún mayor. Uher discute algunos problemas técnicos en los que no vamos a entrar como que los estudios de gemelos inflen algo la heredabilidad porque consideran que todos los efectos genéticos son aditivos y no tengan en cuenta la contribución de las interacciones gen-ambiente. Pero, aún descontando estos problemas nos quedaría una heredabilidad del 60%, que sigue siendo muy importante. La conclusión es que la enfermedad mental es heredable y que la persistencia en la población humana de variantes genéticas que son perjudiciales requiere explicación. Además, se da la paradoja de que los trastornos más perjudiciales son los más heredables.
Una cuestión muy importante para este problema de la explicación evolucionista de los trastornos mentales es si las variantes genéticas que se asocian a los trastornos mentales son muy antiguas o si son de origen reciente. Mientras no conozcamos las variantes moleculares exactas no podemos responder esta pregunta pero hay una manera indirecta de contestarla. Podemos deducir este dato a partir de la edad de los ancestros masculinos en el momento de la concepción de la descendencia. Por procesos estocásticos (aleatorios), surgen nuevas mutaciones a una tasa constante cada vez que se produce una división meiótica ( la que sufren las células germinales). Las células germinales femeninas sufren 24 divisiones y no se dividen más después de la pubertad. Sin embargo, las células masculinas sufren unas 23 divisiones por año y cada división aumenta el riesgo acumulativo de nuevas mutaciones. Se ha visto que el riesgo de nuevas mutaciones aumenta con la edad del padre por lo que la edad paterna es un indicador de la carga de nuevas mutaciones. Y se ha encontrado una edad paterna aumentada en dos de estos trastornos mentales: el autismo y la esquizofrenia. En el T. Bipolar la asociación con la edad paterna es moderada y en la depresión muy baja. De los otros trastornos no hay datos. La conclusión sería que mutaciones genéticas de nueva aparición podrían estar implicadas en el autismo y en las psicosis. No hay datos de la edad de los abuelos lo que nos podría informar de la contribución de mutaciones de origen reciente pero que serían heredadas de la generación anterior.
Bien, vamos a ver ahora cómo podemos explicar con la teoría de la evolución este puzzle resultante de los datos que hemos recogido hasta ahora: ¿Por qué no han desaparecido estas variantes genéticas que disminuyen la fertilidad?. Habría básicamente tres posibilidades:
1- Selección en equilibrio (balancing selection). Según esta hipótesis, una variante genética asociada a susceptibilidad para un rasgo negativo para la reproducción (como un trastorno mental) puede mantenerse en la población si se asocia también a un rasgo que sea ventajoso (por ejemplo, la creatividad). El rasgo ventajoso se expresa en un número grande de portadores del alelo pero que no expresan la enfermedad y es así propagado por estos individuos. El ejemplo clásico de este mecanismo es la anemia de células falciformes. En regiones donde hay malaria el una variante del gen de la hemoglobina produce una ventaja en sujetos heterocigóticos frente a la malaria pero en los individuos homocigóticos da lugar a una enfermedad mortal. Estos efectos positivos y negativos se contrabalancean y la variante genética se mantiene en la población. Pero esta explicación no nos sirve para la mayor parte de trastornos mentales porque no explica por qué los trastornos mentales son maladaptativos y persistentes: la depresión persiste en ambientes en los que sería deseable una conducta más activa y motivada, la depresión bipolar no se limita a los meses de invierno, la anorexia ocurre en ambientes con abundante comida…
2- Hipótesis del desajuste (mismatch hypothesis). Esta hipótesis plantea que variantes genéticas que han sido adaptativas (o neutrales) en ambientes ancestrales durante la mayor parte de la evolución humana se asociarían ahora a trastornos mentales por cambios en el ambiente. Notemos, en relación a lo que hablábamos más arriba, que según esta hipótesis las variantes genéticas serían muy antiguas y no se trataría de nuevas mutaciones. Esta hipótesis podría funcionar para trastornos como la demencia donde el alelo APOE 4 podría haber sido adaptativo en sociedades anteriores a la agricultura asociado a un “fenotipo ahorrador” y ser perjudicial después y producir después enfermedad cardiovascular y Alzheimer. Pero este escenario tampoco nos vale para las enfermedades mentales porque ocurren en sujetos jóvenes y en ambientes ancestrales también habrían sido perjudiciales. Que los alelos fueran neutrales tampoco mejora las cosas. Keller y Miller han calculado que una reducción de la fitness de 0,003% es suficiente para que la selección natural retire el alelo de la población y la neutralidad es improbable en variantes que tengan efectos en el fenotipo.
3- Equilibrio mutación poligénica-selección (polygenic mutation-selection balance). Un tercer mecanismo evolucionista para explicar la persistencia de variantes genéticas asociadas a reducción de fitness sería esta posibilidad que es la más simple porque acepta que las mutaciones son negativas y que están bajo selección negativa, es decir que van siendo eliminadas. Según este enfoque, la mayoría de las nuevas mutaciones son ligera o modernamente perjudiciales y se estarían eliminando continuamente a una tasa proporcional a su efecto perjudicial. La tasa de nuevas mutaciones es baja (aproximadamente 2,5 x 10-8 por nucleótido por generación). Sin embargo, como la salud mental depende de la buena funcionalidad de un número muy grande de genes y de regiones no-codificadoras el número de mutaciones que tendría que limpiar la selección natural sería muy grande y no le daría tiempo a eliminar todas las mutaciones a medida que van surgiendo. Se estima que el humano medio porta unas 500 mutaciones con efecto perjudicial sobre el cerebro. Según este modelo, la mayoría de mutaciones con efecto sobre la salud mental serían individualmente raras (<1%) y evolutivamente recientes (<100 generaciones) y su carga combinada se asociaría a una distribución continua de susceptibilidad a la enfermedad mental. Keller y Miller dicen que esta es la explicación evolucionista más plausible para las tasas de prevalencia de las enfermedades mentales más perjudiciales para la reproducción. Y, realmente, son las enfermedades con mayor desventaja reproductiva (esquizofrenia y autismo) las que muestran datos de contribución de mutaciones nuevas, como la mayor edad paterna, asociación con anomalías cromosómicas y con variantes genéticas raras de reciente origen. Al contrario, trastornos mentales frecuentes, con menor desventaja reproductiva y que están en un continuo con la normalidad, como la depresión y la ansiedad, no se asocian a mayor edad paterna y presentan importantes variaciones regionales y temporales en su incidencia, lo que no es compatible con un mecanismo causal estocástico, como es el de las mutaciones espontáneas nuevas.
Modelo Evolucionista del origen genético de los Trastornos Mentales
Resumiendo lo tratado hasta ahora, nos quedarían dos mecanismos que pueden explicar la persistencia de trastornos mentales perjudiciales para la reproducción: el de las interacciones gen-ambiente implicando aspectos del ambiente que han cambiado (desajuste) y el del efecto acumulativo negativo de variantes de reciente origen bajo equilibrio mutación-selección. Pero ninguno de estos dos mecanismos puede explicar todos los trastornos, así que lo que hace Uher es construir un modelo que combina los dos mecanismos, como podemos ver en la figura. Lo que Uher propone es que diferentes trastornos mentales van a tener una contribución diferente de los dos tipos de etiología.
El primer mecanismo, el de la interacción entre variantes genéticas comunes y factores ambientales es compatible con una heredabilidad baja y sería la explicación de trastornos mentales comunes con una desventaja reproductiva moderada, como la depresión y la ansiedad. Una característica clave de estos trastornos es la variación regional y temporal en incidencia, como la que detectamos en la depresión y en los trastornos de alimentación.
El segundo mecanismo implica un efecto acumulativo de múltiples mutaciones deletéreas que están bajo selección negativa pero que están todavía en el pool genético porque son de origen reciente. La característica clave de este mecanismo es su asociación con mayor edad paterna. De hecho, ya hay estudios informando de la asociación de variantes genéticas raras con el autismo y la esquizofrenia. Por contra, estas variantes genéticas raras contribuirían muy poco a la herencia de trastornos comunes como la depresión y la ansiedad, que muestran variaciones regionales importantes.
Este artículo es de 2009 y ya planteaba entonces que el modelo en el que se basan los estudios de GWAS -que los trastornos mentales se deben a muchas variantes genéticas comunes con efecto pequeño o moderado- necesitaba revisión. Y muchos estudios posteriores le han dado la razón. Quería comentar aquí dos estudios muy recientes que, aunque no se refieren a trastornos mentales directamente, nos ayudan a ir entendiendo mejor la genética de cualquier rasgo y son compatibles con esta manera de pensar que ya planteaba Uher. Uno de ellos es un estudio sobre la herencia de la inteligencia que encuentra que las personas más inteligentes tienen menos mutaciones con efecto negativo sobre la inteligencia. Dicho de manera provocadora, lo que las mutaciones genéticas aportan es “estupidez”, no inteligencia. Las personas inteligentes los serían no por variantes genéticas que dan mayor inteligencia sino por no tener mutaciones perjudiciales que restan inteligencia. Otros trabajan van en la misma línea.
El segundo estudio (Boyle, Li y Pritchard) que acaba de aparecer es muy interesante y requiere una explicación un poco más detenida. Cuando se empezaron a realizar los estudios de GWAS una de las sorpresas fue que incluso los lugares del genoma que tenían una contribución más importante al rasgo o enfermedad que estuviéramos estudiando tenían un efecto muy pequeño y explicaban sólo una pequeña parte de la variabilidad genética. Se llegó a hablar de una heredabilidad perdida (missing heredability). El misterio se ha resuelto cuando se ha visto que variantes genéticas comunes con efectos muy, muy pequeños explican esa heredabilidad perdida. Y se ha ido descubriendo, como decía Uher, variantes genéticas raras con efectos más grandes que explican las enfermedades con mayor efecto perjudicial reproductivo, como el autismo o la esquizofrenia. Una segunda sorpresa fue que muchos rasgos complejos no se debían a mutaciones en genes que producen proteínas sino en regiones reguladoras.
Pero lo más llamativo de los estudios GWAS es que han ido encontrando que cualquier cosa que estudiemos se debe al efecto combinado de miles de genes. Vamos a verlo con el problema de la altura. Hay un estudio en marcha para el estudio de la genética de la altura, llamado GIANT, y en 2014 se informó de que 697 lugares del genoma explicaban el 16% de la variación genotípica en este rasgo. Es decir que, al final y exagerando un poco, todos los genes están implicados en todas las enfermedades: la heredabilidad de los rasgos y enfermedades complejos está distribuida ampliamente por todo el genoma.
Para dar sentido a estas sorprendentes observaciones, Boyle, Li y Pritchard proponen lo que llaman el “modelo omnigénico”, en lugar de poligénico. Ellos plantean que la mayoría de enfermedades o rasgos están directamente causados por un número pequeño de genes específicos que influyen directamente en el mecanismo causal de la enfermedad. Llaman a estos genes los genes nucleares (core genes). Si estos genes se afectan la repercusión en la enfermedad en forma de pérdida de función será grande. Pero, como hemos comentado, los genes nucleares contribuyen sólo a una pequeña proporción de la heredabilidad y esto sería así porque las redes reguladoras celulares están altamente interconectarlas entres sí de manera que lo que podemos llamar “genes periféricos”, que en realidad no tienen un efecto directo sobre los mecanismos causales de la enfermedad, estarían afectando o influyendo a los genes nucleares que sí tienen ese efecto directo. La paradoja del asunto es que la mayor parte de la contribución genética a un enfermedad vendría de genes que no tienen un efecto directo sobre la enfermedad. En realidad, la teoría omnigénica predice que virtualmente cualquier variante genética que tenga efectos reguladores en un tejido tendrá un efecto (pequeño) en todas las enfermedades que sean moduladas por medio de ese tejido.
De alguna manera ocurriría un fenómeno de redes de mundo pequeño a nivel celular y genético lo mismo que ocurre en el experimento del “mundo pequeño”, eso de que todos estamos relacionados con cualquier otra persona del mundo por seis grados de distancia. Este artículo de The Atlantic hace una cobertura muy buena del estudio que estoy comentando y pone un ejemplo muy sencillo que nos ayuda a entender lo que ocurriría a nivel genético. La revista The Atlantic la hacen directamente los trabajadores de la revista pero sus vidas se ven afectadas por las de sus parejas, amigos, compañeros o incluso por la de un taxista que pueda llevarte a tiempo o no a la redacción. Toda esas personas externas tienen una influencia directa en que los redactores de The Atlantic puedan hacer su trabajo periodístico, pero todas esas personas no hacen periodismo. La teoría omnigénica plantea, de igual manera, que gran número de genes influyen en una enfermedad a pesar de que no tienen una contribución relevante o directa a la misma.
La teoría de Pritchard y cols. tiene implicaciones para entender cómo se produce el cambio evolutivo dentro de cada especie y entre especies. Según este enfoque, la mayoría de los cambios adaptativos se producirían por adaptación poligénica y no por mutaciones aisladas. Es decir, las especies se adaptarían por pequeños cambios de frecuencia en muchos alelos distribuidos por todo el genoma. Por ejemplo, Pritchard y cols. estiman que unos 10.000 genes explicarían toda la heredabilidad de la altura pero bastaría un aumento de la frecuencia en el 0,5% de los genes de “altura” para que se generara un aumento de 15 cm en la altura media.
Bueno, ha sido una entrada densa y compleja pero creo que el tema es muy interesante. Tengan o no tengan razón Uher y Pritchard y cols., me parece que sus modelos y estas nuevas formas de pensar sobre la heredabilidad nos pueden ayudar a entender un poco este mundo de la genética y de la herencia de las enfermedades que está resultando bastante más complicado de lo que se suponía. Pensábamos que cuando concluyera el Proyecto Genoma iba a estar todo solucionado y empezaríamos a resolver una enfermedad tras otra pero la realidad parece indicar que estamos todavía al principio de un largo camino que esconde muchas sorpresas.
@pitiklinov
Referencias:
